GLP-1药物深度解析：作用机制、研发历程、潜在风险与未来应用

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胰高血糖素样肽-1受体激动剂，也称为GLP-1激动剂或GLP-1Ras，是模仿天然激素的药物。这些药物是肽的合成形式，或GLP-1模拟物，它们与GLP-1受体结合，并作用于相同的途径。与在体内寿命很短的天然GLP-1不同，GLP-1激动剂旨在抵抗DPP-4的降解，从而延长它们的半衰期。

GLP-1作用机制

当天然激素或GLP-1药物与GLP-1受体结合时，它们会触发细胞内信号级联反应；配体激活其GPCR，后者又激活细胞内G蛋白。这些G蛋白随后增加环腺苷酸第二信使，后者又激活蛋白激酶A。这种级联反应导致胰岛素的产生，阻止胰高血糖素的释放，并延缓胃排空。这种激素还通过磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径发挥作用，该途径负责维持胰腺的β细胞。研究人员仍在研究GLP-1药物在GLP-1受体表达的其他组织中的机制和作用，包括大脑、心脏和免疫系统。

GLP-1药物的开发

在发现天然激素几十年后，现在有几种可用的GLP-1药物——或GLP-1受体激动剂——可用于治疗糖尿病、肥胖症和其他疾病。在20世纪80年代最初发现后不久，Mojsov和一名实验室技术员在研究人类补充GLP-1测试的结果时，她意识到自己发现了重要的事情。她说：“我记得我们俩都在看数据，我们互相看着对方说，‘嗯，这将会是一种药物。’” 诺和诺德的药物科学家Lotte Bjerre Knudsen开发了几种GLP-1药物，包括利拉鲁肽和司美格鲁肽。

然而，开发有效GLP-1药物的竞赛让研究人员走上了充满挑战的道路。由于天然GLP-1在1到2分钟内被DPP-4迅速分解，因此需要连续给药，或者研究人员需要生产一种具有更高稳定性的模拟物，使其在血液中持续更长时间。这项任务落到了诺和诺德的药物科学家Lotte Bjerre Knudsen身上。“我当时想，‘好吧，我要说服他们，’”她告诉《科学家》杂志。“这样一来，它就变得有趣起来了。”

第一种基于GLP-1的药物有一个不寻常的起源故事。在毒蜥蜴的唾液中发现的肽类艾塞那肽是人类激素的结构类似物，半衰期更长，约为2.4小时。研究人员开发了一种名为艾塞那肽的合成版本，并表明它可以降低T2D患者的血糖。艾塞那肽于2005年获得批准，是第一种可用的GLP-1药物，后来的改进使其能够延长释放时间。其他第一代GLP-1药物包括利拉鲁肽，一种合成形式的肽，附有脂肪酸以提高稳定性。由Knudsen开发的利拉鲁肽可以每天给药一次。

经过几次挫折和挑战，包括Knudsen在内的研究人员开发了改进的下一代GLP-1药物。这些药物具有显著改善的药代动力学特征，并且是长效的，只需要每周给药一次。这包括重磅药物司美格鲁肽——以其品牌名称奥земпик或Wegovy而闻名——和替尔泊肽（Mounjaro）。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2021年批准司美格鲁肽用于治疗糖尿病和肥胖症，此后该药物为其开发者创造了数十亿美元的收入。Knudsen承认，她是为GLP-1药物成为今天的主力药物做出贡献的众多研究人员之一。“[这]是一段有趣的旅程，”Knudsen说。“当你看到像GLP-1这样的成功案例时，就会有多个发明家。”

GLP-1副作用：GLP-1安全吗？

GLP-1药物已被批准用于治疗糖尿病和肥胖症，这意味着FDA已经确定，对于患有这些疾病的人来说，服用该药物的好处大于潜在的风险。但是GLP-1安全吗？让我们来看看GLP-1的副作用，是否真的有天然的GLP-1替代品，以及这些药物对大脑的影响。

GLP-1长期副作用

使用司美格鲁肽和类似药物会带来严重且常见的副作用风险。GLP-1的副作用包括胃肠道并发症，如恶心、呕吐、腹泻、便秘和憩室炎。服用这些药物的人也更有可能出现GLP-1的长期副作用，如眼部疾病、胆囊疾病、急性胰腺炎和癌症。研究仍在评估GLP-1药物引起精神问题的可能性，如自杀意念。此外，GLP-1药物引起的体重减轻很大一部分来自瘦肌肉组织，这对健康和长寿至关重要。

真的有“天然”GLP-1吗？

天然GLP-1是由身体产生的，然而，正如我们前面讨论的，它的寿命很短，患有T2D和其他代谢紊乱的患者可能会经历激素分泌减少或对其敏感性降低。由于GLP-1药物价格昂贵、难以获得且副作用明显，许多人试图通过营养调整来增加天然激素的产量。增加天然GLP-1的产量与GLP-1药物没有相同的效果，因为它仍然会被DPP-4酶迅速降解。

GLP-1对大脑的影响

GLP-1受体在下丘脑、脑干和中枢神经系统的其他部分表达，帮助GLP-1药物通过减少饥饿感和增加饱腹感来减轻体重。然而，科学家们仍在研究GLP-1对大脑的其他影响。对啮齿动物的研究表明，像司美格鲁肽这样的模拟物会改变大脑中的奖励途径，从而可能减少对食物、药物和烟草的成瘾。其他研究表明，司美格鲁肽可以降低小鼠对疼痛的敏感性。

GLP-1药物也显示出治疗神经退行性疾病的潜力。帕金森病动物模型显示，用司美格鲁肽治疗可以恢复多巴胺水平并缓解症状。在阿尔茨海默病模型中，研究人员表明，司美格鲁肽可以减轻记忆和认知方面的缺陷，并防止神经元死亡。科学家们继续探索GLP-1在糖尿病和肥胖症之外的影响和应用，并改进GLP-1药物以避免副作用并延长寿命。最近的研究表明，GLP-1药物可能有望治疗心血管疾病、神经退行性疾病以及药物和酒精成瘾等。Mojsov说，基础和临床GLP-1研究之间的协同作用为工业界和学术界之间的合作提供了完美的环境。“我们可以互相引导，”Mojsov评论道。“我们面前有很多非常有趣的问题。”（背景延伸：GLP-1药物的研发和应用，体现了基础科研向临床转化的重要性，也反映了多学科交叉合作的趋势。 来源：《自然》杂志）

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